Гены долголетия… Возможно ли сделать их активными?

Раскрытие генетической природы долгожительства – фундаментальная проблема эволюции онтогенеза, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии.
Ожидаемая продолжительность жизни в современном мире сильно колеблется: в разных странах она составляет от 45 до 85 лет. В пятерку стран с наибольшей продолжительностью жизни предсказуемо входят Япония, Швейцария, Республика Корея, Сингапур, Испания. Россия в списке из 140 стран занимает 98-е место.
В оптимальных условиях существования продолжительность жизни определяется скоростью старения. В свою очередь, феномен старения состоит из взаимосвязанных процессов, происходящих на организменном, тканевом, клеточном, молекулярно-генетическом уровнях. То есть существуют, так, называемые пути старения и пути долгожительства.
Выделены и гены-белки – положительные регуляторы продолжительности жизни.
Например, α и β-Klotho – мембранные корецепторы рецепторов факторов роста FGF, которые регулируют уровень гормона роста, IGF-1 и чувствительность тканей к инсулину При отключении гена Klotho у мышей появляются признаки ускоренного старения, такие как остеопороз, атеросклероз, эмфизема легких и повреждения почек, что ведет к ранней гибели, а при сверхэкспрессии Klotho продолжительность жизни увеличивается.
Ген Klotho был открыт профессором Макото Куро-о еще в 1997 году. Белок, названный в честь греческой богини Клото, которая раскручивает нить человеческой жизни, естественным образом вырабатывается в почках и истощается с возрастом.
Как оказалось, Klotho повышает сопротивляемость клеток к оксидативному стрессу — процессу избыточного накопления внутри клеток свободных радикалов, вызывающих повреждение таких важных биологических макромолекул, как ДНК, липиды и белки, что приводит к нарушению нормального функционирования клеток и старению организма. Klotho повышает способность клеток к самостоятельной детоксификации за счет выработки марганец-суперокисид-дисмутазы — важного антиоксиданта, количество которого в организме, как известно, уменьшается с возрастом. Этот фермент, который обычно находят в клеточных митохондриях, выполняет свою защитную функцию за счет гидролиза вредных супероксидов и превращения их в менее опасный пероксид водорода.
Одним из следствий нехватки Klotho является нарушение минерального обмена, включая гиперкальцемию, гиперфосфатемию и гипервитаминоз D. Коррекция уровня фосфатов и витамина D предотвращает преждевременное старение, что является одним из возможных механизмов геропротекторного действия Klotho. Имеются данные о том, что повышение активности Klotho с помощью генной терапии увеличивает продолжительность жизни и улучшает показатели здоровья у животных с нехваткой Klotho.
Имеются свежие научные данные применения Klotho для улучшения когнитивных функций стареющих приматов Macaca mulatta. Авторы эксперимента отметили, что это важный этап на пути к испытаниям антивозврастной терапии на людях.
В исследовании обезьянам приходилось неоднократно перемещаться по легким и трудным лабиринтам, чтобы найти угощение. Так ученые хотели понять, насколько хорошо приматы запоминали самый прямой путь. Животные повторяли задания через четыре часа после того, как их уровень белка Klotho поднимали до уровня молодых особей.
Испытания с легкими лабиринтами показали улучшение памяти на 6%, а вот со сложными — все было иначе. После того, как животным повысили уровень белка Klotho, они справились со сложной задачей на 20% лучше. Интересно, что дозировка была намного ниже, чем при испытаниях на мышах.
Экспрессия белка Klotho динамически регулируется в зависимости от внешних факторов, возраста и наличия заболеваний. В силу этого, механизмы регуляции синтеза белка Klotho представляют большой интерес в медицине. Результаты клинических исследований, посвященных изучению Klotho, показывают, что значительное количество патологических состояний сопровождается снижением его синтеза. К ним, в первую очередь, относятся нефропатии различного происхождения и вызывающие их первичные заболевания, такие как гипертония и сахарный диабет. Подобная тенденция в снижении уровня синтеза Klotho наблюдалась и при воспалительным колите.
На сегодняшний день не существует лекарственных средств, разработанных специально с целью повышения экспрессии Klotho, но установлено, что некоторые из них, уже известные, усиливают экспрессию Klotho или ограничивают снижение его синтеза при патологических состояниях. К таким средствам относятся тестостерон, ресвератрол, N-ацетилцистеин.
Ресвератрол содержится в кожуре винограда и других фруктов, в какао и в орехах. Также содержится в вине (в красном в среднем 0,2—5,8 мг/л, в белом содержание в 3 — 4 раза ниже, источником ресвератрола также является горец японский (Polygonum cuspidatum), содержание ресвератрола в нём от 0,15 до 1,77 мг/г сухой массы.
В настоящее время специалистами широко обсуждаются возможности применения фармакологических подходов для повышения уровня экспрессии белка Klotho in vivo.